背景：
故事发生在前作《使命召唤4现代战争》的剧情之后5年。此时，俄罗斯已经被极端民主主义分子控制，扎卡耶夫也被宣传成了新的俄罗斯英雄。与扎卡耶夫有密切关联的恐怖主义者弗拉基米尔·马卡洛夫掌控了俄罗斯激进恐怖组织，世界再次不安定起来。为了应对严峻的国际形势，英国空降特勤队、美国中央情报局、美国海豹突击队等部门联合成立了“141特战队”，前作的主角“肥皂”则成为141特战队的队长。
美军剧情：
在美军剧情中，玩家可以控制三个人。一位是约瑟夫艾伦，一位是詹姆斯拉米雷斯，另一位是在空间站里的宇航员。
游戏开始时，玩家控制的是隶属于美国第75游骑兵团的约瑟夫艾伦，在阿富汗执行行动。后由于其表现优秀，被谢佛德将军招募加入了141特战队，并指定为美国中央情报局潜伏在马卡洛夫极端组织的卧底。
随后，艾伦在马卡洛夫的组织下到扎卡耶夫国际机场实行恐怖袭击，向平民扫射。但随后艾伦的身份暴露，在从机场撤退时被马卡洛夫杀死。马卡洛夫以此为“讯息”，将责任推到美国身上。果然俄罗斯方面在机场事件调查之后认为这起恐怖袭击与美国有关。之后俄罗斯利用ACS模组瘫痪了美军卫星网络，并且海陆空三管其下，发动对美国的战争。
此时，玩家开始控制第75游骑兵团的二等兵詹姆斯拉米雷斯，跟随福利中士的领导，在华盛顿附近抵抗俄罗斯精锐部队。战斗中，拉米雷斯所在小队遭到伏击，陷入危机。此时的视角转向太空，玩家控制一名在空间站执行任务的宇航员，在太空中“观看”了一枚原子弹高大气层爆炸的情景，随后空间站被原子弹产生的冲击波击毁，宇航员也不幸阵亡。而原子弹爆炸后产生的强电磁脉冲让美国东部地区所有电子仪器全部瘫痪。
拉米雷斯所在的部队戏剧性地得救。然而，美国空军误以为华盛顿已经失守，准备对华盛顿发动空袭，拉米雷斯的部队趁俄军载具瘫痪之际重夺美国白宫，发射了信号弹，使美国空军终止了空袭任务。
